Literacką sławę zyskał dzięki erotycznej komedii Chryzis, natomiast kościelną niesławę – z powodu udziału w stronnictwie występującym przeciwko papieżowi Eugeniuszowi IV, do jakiego należał pełniąc stanowisko sekretarza antypapieża Feliksa V. W wieku 37 lat objął z kolei posadę sekretarza i nadwornego poety cesarza Fryderyka III oraz wykładowcy poezji antycznej na uniwersytecie w Wiedniu. Swe rozległe zainteresowania i wiedzę wykazał w obszernych, lecz niedokończonych dziełach Europa i Azja, w których oprócz geografii i kosmografii poruszał na przykład temat zwyczajów poszczególnych ludów żyjących na obu kontynentach. W tym okresie, jak napisał Roberto Gervaso, „był człowiekiem na tyle tylko religijnym, aby nie wzbudzać co do tego wątpliwości”. Oddawał się uciechom doczesnym, uwielbiał kobiety i doczekał się dzieci. Śluby kapłańskie przyjął w wieku 40 lat, a w wieku lat 53 został papieżem.

Ponoć decydujący głos w sprawie jego wyboru przypadł na konklawe młodemu, bo zaledwie dwudziestosiedmioletniemu siostrzeńcowi poprzedniego papieża – dzierżącemu ster finansów wicekanclerzowi Rodrigo Borgii (późniejszemu papieżowi Aleksandrowi VI). Być może obradujący kardynałowie (tylko 18) w przedwcześnie postarzałym, cierpiącym na podagrę, kamicę nerkową i chroniczny kaszel humaniście o zniekształconych członkach dostrzegali gwarancję spokojnych i bezwolnych rządów. Poniekąd tak też się stało. Papież mało się odzywał i chętnie wyjeżdżał na wieś, gdzie w spokoju oddawał się swym zainteresowaniom. W nepotyzmie w niczym nie ustępował swemu, tak z tego powodu krytykowanemu poprzednikowi. Stanowiska, apanaże, kapelusze kardynalskie i posiadłości przypadły członkom rodu Piccolomini. Papież rozumiał też ludzkie słabości i z pobłażaniem patrzył na brak obyczajności wśród swych duchownych współpracowników. Choć raczej o bezsilności świadczą wypowiedziane przez niego słowa: „Lud mówi, że nasze życie składa się z samych rozkoszy, że gromadzimy pieniądze, lubimy luksus...., chodzimy po mieście z pucołowatymi twarzami pod czerwonym kapeluszem, ale nic nie robimy w obronie wiary. Wielu pośród kardynałów i ludzi Kurii postępuje w ten sposób”.

Za materialny pomnik Piusa II można uznać Pienzę – miasto w zamierzeniu idealne, którym stało się – upiększone i rozbudowane z inicjatywy tego papieża humanisty (choć nieukończone) – jego rodzinne, podsieneńskie Corsignano. W Rzymie w czasie swego sześcioletniego pontyfikatu (1458–1464) nie uczynił zbyt wiele, a to, co ufundował, niestety przepadło. Mowa tu o freskach zdobiących sypialnię papieską, wykonanych przez Piera della Francescę, które za panowania Juliusza II ustąpiły miejsca freskom Rafaela. Z jego inicjatywy powstała też trzykondygnacyjna, wzorowana na architekturze antycznej (Koloseum) loggia przed wejściem do starej bazyliki San Pietro in Vaticano, która zniknęła w wyniku przebudowy. Pius II wydał też – Rzymowi wielce przydatny – dekret zakazujący powszechnie stosowanej praktyki rozbierania antycznych budynków i wykorzystywania ich jako materiału budowlanego. Popierał przy tym, jak na wielbiciela kultury antycznej przystało, badania archeologiczne i sponsorował nowy przekład dzieł Homera.

Mimo że papież nadal oddawał się swym literackim zamiłowaniom, obowiązki biskupa Rzymu wypełniał sumiennie. Ostro wystąpił przeciw husytom w Czechach, a jego wielką ambicją było zorganizowanie krucjaty przeciw Turkom, do której aktywnie zachęcał władców europejskich. Wygłaszał i pisał płomienne mowy o zjednoczonej chrześcijańskiej Europie, które jednak nie spotykały się z odpowiednim odzewem. W obliczu klęski rozwiązania siłowego zmienił taktykę. Wystosował do sułtana list, zachęcając go w ten godny prawdziwego humanisty sposób do przejścia na chrześcijaństwo: „My uznalibyśmy Cię za cesarza Greków i Wschodu, a to, co dotychczas zagarnąłeś siłą i czym niesłusznie władasz, stałoby się wówczas Twoją własnością. Och, jaki doskonały pokój zapanowałby wówczas! Powróciłby opiewany przez poetów złoty wiek Augusta”. Gdy pozytywna odpowiedź nie nadeszła, papież powrócił do planów   zorganizowania wyprawy przeciw niewiernym. Zjazd w Ankonie, który miał być ukoronowaniem jego wysiłków i gdzie miała się spotkać zjednoczona flota papieska, z nim samym na czele, i wenecka (spóźniona dwa tygodnie z powodu zarazy) – zakończył się w momencie śmierci przybyłego na miejsce pontifexa.

Zwłoki Piusa II przewieziono do Rymu i złożono w kaplicy św. Andrzeja w bazylice św. Piotra. Bratanek papieża, kardynał Francesco Piccolomini, wystawił mu gigantyczny, wielopoziomowy nagrobek, który jednak w 1608 roku przeniesiono do nowo powstałego kościoła Sant’Andrea della Valle, gdzie można go podziwiać do dziś.